001年，设立生物科学学院，同年，土木与结构工程学院更名为土木与环境工程学院。

2003年，九层楼高的科技大厦落成，是校园内点燃创意火花的科研温床，共设有4个跨领域科技研究走廊和6个科研中心；与斯坦福大学建立战略联盟，合办环境科学与工程研究课程；推出新制度，让初级学院学生可以提早加入该校。

2004年，推出"本科生在校研究计划"，让以学术学习为主的本科生有机会参与各种研究项目；采取自主招生标准，有招收10%新生的自主权；与新加坡体育学校落实计划，为体校生策划突破性的直通车综合课程；设立人文与社会科学学院，开办经济学荣誉文学士学位课程，并推出中文、英文、经济学、心理学和社会学副修课程；开办三项全新本科课程：化学与生物分子工程学位课程、计算机科学学位课程以及海事研究学位课程；设立中国策略处与印度策略处；与康奈尔酒店管理学院签约，设立康奈尔-南洋款待管理学院，提供联合硕士学位课程。

2005年，庆祝创校50周年；在英国《泰晤士高等教育增刊》全球200最佳大学排行榜中再次跻身50强，名列第48位；在全球科技大学当中名列第26位；人文与社会科学学院推出全面的学位课程；艺术、设计与媒体学院和理学院学位课程开班；机械与制造工程学院更名为机械与宇航工程学院，新设立的宇航工程系开办新加坡首个宇航工程学位课程；材料工程学院更名为材料科学与工程学院；附属工程学院的生物工程系和化学与生物分子工程系合并为化学与生物医学工程学院；设立高等研究所；在北京中关村和上海张江高科技园区设立办公室；与欧洲最大规模公营研究机构——法国国家科研中心签署合作协议。

2006年，该校正式自主，从法定机构转为非盈利企业；在中国举办首次海外毕业典礼，庆祝中国学员圆满毕业；将12所学院重组为工、理、商、文四大学院；设立"杨振宁精英计划"；推出全球暑期学习计划；坐落于新加坡科研新区中心地带的该校纬壹校区正式启用；传播与信息学院正式易名为黄金辉传播与信息学院；新设立的拉惹勒南国际关系学院是该校第13所院校，也是该校一所自主的研究学院，高级智囊机构 - 国防与战略研究院，将继续归属为拉惹勒南国际关系学院旗下的主要研究机构