杜克大学于1838年创建，开始为布朗学院的校舍，隶属于布朗学院的一个分校，位于伦道夫县（三位一体镇），由教士Brantley York所领导的循道宗信徒和贵格会信徒所管理。

1841年，北卡罗来纳州授予学校作为联合学术机构的特权。

1851年，学校改名为师范学院，隶属循道卫理教会。

1859年，因受到卫理公会教堂的捐助而改名为三一学院（Trinity College），校训是“知识与宗教"。

1878年，玛丽·皮尔斯·特里萨吉尔成为学校第一批被授予学位的女性。

1881年宋嘉澍（英文名Charlie），也就是中国近代历史上宋氏家族的创始人，成为学校的第一个国际学生。